人工智能，助力化学家漫游药物“宇宙”

机器学习和大数据帮助化学家在浩瀚的化学药品宇宙中寻找更好的药物

在2016年，Sunovion制药公司交给一些老员工一项特殊任务。在美国马萨诸塞州的公司总部，化学家们被要求进行一项寻找新药最佳先导化合物的游戏。在他们的工作站中有包括几百种化学结构的网格，其中只有十种标有相关生物学信息。专家们必须基于他们辛苦学到的化学结构及生物知识来选出其他可能作为候选药物的分子。在11位选手中，10位为这项任务冥思苦想了数小时，但剩下的一名选手却在几毫秒内就轻松完成，因为这名选手是一种计算机算法。

系外行星Ross128b绕一颗低温矮星运行，它的表面可能存在液态水。图片来源：Vasava

这一计算机程序由WillemvanHoorn创造，他是利用人工智能设计药物的新公司Exscientia的化学信息学负责人。这一公司位于英国邓迪，希望能与Sunovion建立初步合作关系，为此下了很高的赌注。我的信誉危在旦夕。Hoorn表示。二十轮游戏结束后，他高分胜出，也终于松了一口气。他的算法似乎是运用了一些化学黑魔法；因为最后仅有一位药物发现专家击败了机器。

从那时起，Exscientia公司便和Sunovion继续合作开发精神病治疗药物。Sunovion的计算化学主管ScottBrown表示：这场竞赛的确帮助我们拉拢了化学研究决策者。

Exscientia公司是工业和学术界中与日俱增的、利用计算机探索广阔化学药品宇宙的众多团队之一。化学家们估计约有10^60种具有药物特性的化合物能够被合成，这些小分子的数目甚至超过了太阳系所有原子的总数。他们希望通过计算机算法对无数的化合物进行登记、分类并比较其特性，从而帮助研究者快速、低成本地找到针对某一靶点的最佳候选药物。支持者们表示这样的策略能够使药物更安全，减少在临床实验中失败的药物数量，同时使得新治疗方法的发现成为可能。此外还有助于开启未探索过以及曾被认为无价值的化学领域。

然而仍有许多药物化学家对此持怀疑态度，不相信奇妙、复杂的化学能够简单缩减为几行代码。甚至某些人工智能的拥护者也承认许多尝试都以失败告终：计算机生成的化合物中充斥着难以合成的结构，如3-或4-原子环，KUKA机器人维修，同时还有许多不安全的活性基团。vanHoorn认为：如果研究者不了解该领域，只是简单执行某些计算方法会产生失败结果，他们想出的化合物纯属笑话。但他也表示专业人员的参与或许能够帮助这些热心的设计者。我觉得如果计算机科学家与真正的化学家合作，某些想法是能够实现的。

探索化学宇宙

在化合物的宇宙中航行需要有地图的帮助。在2001年，瑞士伯尔尼大学的化学家Jean-LouisReymond开始利用计算机来绘制一幅尽可能全面的化学宇宙地图。经过16年努力，他构建出世界上最大的小分子数据库，即一个包含1660亿种化合物的庞大虚拟集合。这一数据库被命名为GDB-17，包括全部符合化学原理的、由少于17个原子构成的有机分子，这一数目是Reymond的计算机能够处理的上限。Reymond表示：仅仅是用计算机形成数据库中化合物的清单就需要10个小时以上。

为了理清过剩的潜在药物原始信息，Reymond想出了一种使化合物宇宙系统化的办法。受元素周期表的启发，他将各化合物在多维空间内分类，相邻化合物具有相近特性。各化合物的位置由42种特性来决定，例如每种化合物中所含的碳原子数。

每种投放到市场中的药物都有成千上万种与其化学结构基本相同的化合物，其差别仅仅在于一个氢原子或一个双键。这其中某些化合物可能比获批的药物效果更好。化学家不可能在没有外界帮助的情况下考虑到所有这些变体。正如Reymond所言：仅用纸笔绝不可能得到所有这些异构体。

而Reymond和他的团队能够通过搜索化合物之间相似性，来鉴定与已批准药物相近、有潜在治疗价值的其他化合物。以某种药物作为出发点，团队能够在三分钟内筛选数据库中的1660亿种化合物来寻找后续候选药物。在一次概念验证实验中，Reymond以一种能与乙酰胆碱受体（与神经系统和肌肉功能失调相关的重要靶点）结合的已知分子为出发点，编制出包括344种化合物的名单。该团队合成了其中三种化合物，并且发现两种能够有效激活受体，或许能够用于治疗老年人肌肉萎缩。Reymond表示这种方法像是利用地图来找金子，他说：你需要某种方式来选择去哪里挖。

另外一种方式用计算机在多个位置寻找金子，而不必太在意起点。用药物发现的专业术语来说，这意味着用计算机筛选庞大的化合物库来寻找能与特定蛋白结合的小分子。首先，研究者必须利用X射线晶体学获得某个蛋白的快照，来决定它结合位点的形状。然后，利用分子对接算法，计算化学家能够从化合物库中寻找出给定位点的最佳匹配。

随着计算机技术飞速发展，这些算法的能力也得到了提升。加州大学旧金山分校的化学家们在BrianShoichet的带领下在2016年通过寻找一种新型止痛药展现了这种方法的潜力。该团队从300万种市场上买得到的化合物中筛选能够选择性激活μ-阿片受体信号通路的候选药物，以此来减轻疼痛同时不扰乱密切相关的β-抑制蛋白信号通路，该通路与阿片类药物的副作用（如呼吸频率下降及便秘）相关。研究者们迅速将范围从一个巨大的化合物库缩小到仅有23种高排名的化合物用于后续研究。

化学药物宇宙图片来源：nature

在一个试管中，七种候选化合物显示出理想的活性。其中一种在后续研究中被制成化合物PZM21，能够作用于μ-阿片受体而不激活β-抑制蛋白。位于旧金山、由Shoichet共同创立的生物科技公司Epiodyne正在根据这些发现开发更安全的止痛药。Shoichet计划利用同样的方法寻找能够调节其他G蛋白偶联受体（GPCRs）的化合物，该家族的蛋白在所有药物靶点中占到40%。

他的团队同时对含有一亿种化合物的虚拟星云进行相似的实验，这些化合物从未被合成但其合成过程应该较简单。工业药物开发者也在用同样的方法进行测试：位于马萨诸塞州的生物科技公司NimbusTherapeutics将一些存在于自然界却难以从环境（如土壤）中分离的虚拟化合物纳入对接筛选。是否能够发现药物还没有定论，但该公司的首席执行官DonNicholson针对至少一项药物设计程序表示：这将是我们全部匹配药物的来源。

这些虚拟筛选的初步结果动摇了Shoichet对于化学药物宇宙的核心假设之一：只有完善的、药物丰富的区域才是值得关注的。已划分的分子星系充斥着有生物活性的化合物，以至于一些人认为在其他地方寻找是浪费时间。在我的职业生涯中我始终相信推理过程，这么做是有道理的，尽管可能没有很多证据来证明。Shoichet表示。然而他尚未发表的、对一亿种化合物的筛选结果引起了他对化学药物宇宙中很少被探索区域的兴趣。我开始认为那些星系中藏满了金子。

计算机的智慧